·申办者是否应该只监测在初始风险评估中确定的可能发生的重要风险？FDA给出的回答是“不”。这也是这份指南中唯一给出的一个直接的否定答案。FDA表示，申办者应监控在初始风险评估中发现的重要和可能的风险，还应监控在临床研究过程中发现的、在研究开始前未发现的其他风险。

(资料图)

《基于风险的临床研究监测方法行业问答指南》。PDF版“最终指南”截图

当地时间4月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份长达10页的最终版《基于风险的临床研究监测方法行业问答指南》（以下简称“最终指南”），该指南扩展了FDA于2013年8月发布的行业指南——《临床调查监督——基于风险的监测方法》，旨在帮助医药公司为涉及药物、生物制剂，和医疗器械的临床研究制定基于风险的监测策略。

2019年，FDA发布最终指南的同名草案，收集反馈意见后，FDA对指南进行了适当修订。最终指南对2019年草案的背景部分进行了扩展，增加了“在监测临床站点期间发现重要问题时，可能需要增加实地调研的持续时间或频率”的新细节。

据最终指南介绍，临床研究监测是一种质量控制工具，用于确定研究是否按计划进行。最终指南包括关于规划监测方法、制定监测计划内容以及处理和传达监测结果的建议。研究申办者应在临床研究的所有阶段实施一个系统，来管理参与者的风险（例如：安全问题）和数据完整性（例如：不完整和/或不准确的数据）。

FDA承认，“尽管FDA的法规要求申办者监测其临床研究的行为和进展，但并没有具体规定如何进行监测。”在最终指南中，FDA呼吁采用基于风险的临床研究监测方法，申办者应在制定方案和相关研究计划时开展总体质量管理活动，并根据需要在整个研究过程中进行调整。

在最终指南中，FDA重申了风险评估的必要性，指出“风险评估应包括对关键数据或人类受试者保护风险的潜在原因、检测可能性和后果严重程度的评估。有各种各样的风险评估方法和工具可以应用于临床试验。”并表示，“申办者应记录其风险评估，包括用于风险评估的方法、风险评估的结论，以及如何使用评估来就所确定的风险管理做出决定。在发现问题后，申办者应在整个研究过程中重新评估其风险评估和管理流程，并且在需要继续保护临床研究参与者的权利、安全和福利以及研究过程中生成的数据的完整性时，应修订监测计划（如有必要，还应修订方案设计）。”

申办者是否应该只监测在初始风险评估中确定的可能发生的重要风险？FDA给出的回答是“不”。这也是这份指南中唯一给出的一个直接的否定答案。FDA表示，申办者应监控在初始风险评估中发现的重要和可能的风险，还应监控在临床研究过程中发现的、在研究开始前未发现的其他风险。

最终指南鼓励申办者“制定基于风险的监测计划”，强调重点关注“最有可能对研究质量产生不利影响的关键风险，包括：（1）临床试验参与者的权利、安全和福利；（2）收集或分析关键临床数据，如安全性和有效性/有效性终点。”

最终指南建议，申办者的“基于风险的监测计划”应包括：调查设计说明，包括盲法（blinding，是为了控制在临床试验的过程中以及对结果的解释时产生有意或无意的偏倚，包括非盲、单盲、双盲等）和随机化程序（如适用）；确认根据方案和研究计划进行随机化的流程；用于识别将被监测的特定记录和数据的抽样计划，包括抽样计划如何提供总体信息的代表性图片的基本原理，以及抽样计划将如何实施；对通过监控发现的问题类型的描述；一种方法，用于确定临床站点检测到的重要问题是否也可能存在于其他临床站点，以及某个发现表明方案或研究计划存在系统性问题，需要补救。

如果在临床研究监测中发现重大问题，申办者应如何跟进？FDA回复，“应立即进行根本原因分析，然后采取适当的纠正和预防措施，以减少已确定的问题对器械、安全和临床调查参与者的福利和/或数据完整性的影响。”

据最终指南，可能的预防和纠正措施的例子包括但不限于：（1）改进对临床研究人员和现场工作人员的培训；（2）在确定的问题得到解决之前，停止在临床站点的招募；（3）澄清或修改方案和/或其他相关研究计划和文件；（4）修改供应商服务协议以确保充分的试验支持。通过监测和监督活动发现的重大问题以及要采取的行动应记录在案，并传达给适当的各方，包括但不限于发起人管理层、赞助团队、临床站点、机构审查委员会、其他相关方（例如，DMC和相关合同研究组织）、适用的监管机构（如FDA）。

据FDA公告，该指南预计将于4月12日最终发布，目前公众可在网站上查看未发布的PDF版本。此外，FDA指出，一般来说，FDA的指导文件没有规定法律上可强制执行的责任。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/risk-based-approach-monitoring-clinical-investigations-questions-and-answers

2.https://endpts.com/four-years-later-fda-finalizes-guidance-on-risk-based-monitoring-of-clinical-trials/

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